Thérapie par oligonucléotide antisens

Contexte

Le SARS-CoV-2 est un coronavirus à ARN simple brin positif de 30 kb responsable de la COVID-19.
Plus de 7 millions de décès dans le monde (2020-2024).
De nouveaux variants du virus SARS-CoV-2 apparaissent régulièrement.
Malgré l’existence de vaccins, les patients continuent d’être infectés. Il est donc urgent de disposer d’antiviraux efficaces et spécifiques, en particulier pour les patients affaiblis (immunodefficients) et pour prévenir le syndrome de COVID long.

Description

Eric Barrey et al. ont prédit in silico et testé des oligonucléotides antisens pour inhiber la réplication du SARS-CoV-2 en ciblant des régions soumises à une faible pression de sélection. Ils ont recherché des régions putatives anti-SARS-CoV-2 à l’aide d’un système rapporteur à la luciférase. La validation des ASO sélectionnés, avec des modifications chimiques phosphorothioate complètes, a été réalisée avec le virus infectieux rétroingénieré SARS-CoV-2/Zsgreen dans des cellules Vero-E6, et des tests avec la souche SARS-CoV-2 de type sauvage dans des cellules HEK-293/ACE2.

In silico prediction

In vitro screening and validation

ASO directed to the nucleocapsid (N) effectively inhibit SARS-Cov2 viral RNA

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                        Les ASO dirigés contre la séquence codante de la nucléocapside (N) du génome du SARS-CoV-2 ont induit une réduction plus forte de la luminescence à des concentrations nanomolaires, avec une IC50 de 3,5 et 15nM pour les meilleurs candidats ASO.                    

                        Les ASO dirigés contre la séquence codante du gène N ont diminué la fluorescence d'un virus rapporteur du SARS-CoV-2 dans les cellules VeroE6 et la réplication de l'ARN viral de référence du SARS-CoV-2.                    

                        Le challenge infectieux par le SARS-CoV-2 sauvage des cellules HEK-293/ACE2 a montré une réduction de 96% de l'ARN viral par les ASO dirigés vers le gène N, comme l'a montré la RT-qPCR, ce qui est cohérent avec les essais sur les rapporteurs

Application

Développement d’oligonucleotide antisens, nouveaux composés antiviraux spécifiques du SARS-CoV-2

Propriété Intellectuelle

Dhorne-Pollet et al., 2022 Antisense oligonucleotides targeting ORF1b block replication of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2).
Front. Microbiol., 26 October 2022, Sec. Virology, Volume 13 – 2022 https://doi.org/10.3389/fmicb.2022.915202 Christopher Fitzpatrick, Sophie Dhorne-Pollet, Bruno Da Costa, Jean-François Eléouët, Nicolas Meunier, Veronica A. Burzio, Bernard Delmas, Eric Barrey. Antisense oligonucleotide targeting of the SARS-CoV-2 genome to inhibit viral replication Poster, Oligo Meeting 2023, OTS Barcelona, Spain